孤独症（又称自闭症），是一种复杂的神经发育障碍，其病因至今尚未完全明确。患有孤独症的人，就像星星的孩子一样，生活在自己的世界里，难以与他人建立正常的社交关系。这种疾病困扰着全球无数家庭。科学家们一直致力于寻找与孤独症相关的基因和分子，以期开发有效的治疗方法。其中，Nlgn3基因由于与孤独症的发生密切相关，成为了研究的焦点。

Nlgn3基因存在于神经元和星形胶质细胞中。神经元，如同大脑中的信息高速公路，负责传递各种指令和感知。而星形胶质细胞，则像是默默奉献的公路养护工，为神经元提供营养、清理代谢废物，维护着神经元周围的微环境，确保信息传递的稳定。过去的研究证实，将小鼠神经元里的Nlgn3基因敲除会导致孤独症样的行为表型。然而，Nlgn3在星形胶质细胞中扮演什么角色，它是否也参与了孤独症的发生发展，一直是个未解之谜。

近日，深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院张勃课题组、华大生命科学研究院、斯坦福大学等机构的研究人员，利用基因编辑、时空组学等技术，明确了孤独症相关基因Nlgn3在大脑星形胶质细胞中的位置及影响小鼠社交行为的作用机制，推翻了过去认为其在星形胶质细胞中的表达会导致孤独症的说法，最新成果发表于《Molecular Psychiatry》期刊。

molecular psychiatry官网截图

本研究中，研究人员利用基因编辑技术，敲除了小鼠星形胶质细胞中的Nlgn3基因。令人意外的是，敲除Nlgn3后，小鼠星形胶质细胞的数量、形态、突触数量及功能都没有发生明显变化，这表明Nlgn3在星形胶质细胞中并不直接影响突触的数量和功能。

敲除星形胶质细胞中的Nlgn3不影响胶质细胞的形态及突触的数量和功能

而且研究人员通过行为学实验发现，敲除Nlgn3后，小鼠的社交行为没有减少，只是社交方式发生了改变，也就是说它们并没有自闭，只是交朋友的方法变了。而它们的运动能力和焦虑水平并没有受到影响。这就说明了Nlgn3基因在星形胶质细胞中的敲除改变了小鼠的行为。

为了探究Nlgn3在星形胶质细胞中发挥作用的机制，研究人员利用华大时空组学技术Stereo-seq技术，结合高精度DNBSEQ测序平台，对小鼠大脑进行了“高清扫描”，发现Nlgn3在星形胶质细胞的胞体区域而非末梢。或许这一发现也解释了为何敲除Nlgn3不影响突触数量和功能。

小鼠大脑时空图谱

那这个基因又是如何影响信号传递的呢？更进一步研究发现，敲除星形胶质细胞中的Nlgn3，改变了多种细胞类型中基因表达，特别是那些与钙稳态通路相关的基因。或许，这就是Nlgn3在星形胶质细胞中影响信息传导的方式之一吧。

深圳湾实验室覃丽明助理研究员为论文的第一作者，华大生命科学研究院刘知理博士为该论文的共同第一作者，深圳湾实验室/北京大学深圳研究生院张勃研究员、北京华大生命科学研究院孙宇哲副研究员和斯坦福大学Thomas Südhof教授为论文的共同通讯作者。本研究得到国家自然科学基金、深圳湾实验室重大项目、深港脑科学创新研究院等基金项目的资助。该项目通过伦理审查等相关审批，严格遵循相关法规和伦理准则执行。

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